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江泽飞
军事医学科学院307 医院乳癌科副主任
美国City of Hope 国家医学中心客座 　教授
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
亚太临床肿瘤学会(AOCO)会员
乳癌内分泌治疗的新思路和新策略
江泽飞　　宋三泰
军事医学科学院307医院乳癌内科
　　乳癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，美国2000年统计数据表明，乳癌发病率占所有恶性肿瘤的30%，排第一位，死亡率占15%，列第二位。在全球范围内, 中国的乳癌发病率相对较低，但近年已有明显上升的趋势。尽管乳癌的发病率持续上升，但死亡率已开始下降，主要得益于更多病人被早期发现及时治疗, 以及更多有效治疗手段的临床应用。
　　内分泌治疗是乳癌主要全身治疗手段之一，其历史可追溯到1896年英国学者Beatson采用卵巢切除术治疗绝经前晚期乳癌，1970's 三苯氧胺的问世成为乳癌内分泌药物治疗的里程碑，1990's新一代芳香化酶抑制剂的问世则使乳癌内分泌治疗进入一个新时代。
　　乳癌内分泌治疗是选择性靶向治疗最早的成功例子, 国外文献报道，乳癌一线内分泌治疗ER(+) PR（+）的有效率可达60%，ER（+）PR（-）或ER（-）PR（+）的有效率为20-30%，而ER(-)PR（-）者有效率仅有5%左右。我们307医院乳癌科在总结内分泌药物治疗复发转移乳腺癌时发现，ER（+）复发转移乳癌的有效率为40-60%，ER（-）患者抗雌激素类和芳香化酶抑制剂的有效率均很低( 0-5% )，但孕激素类的疗效尚可。
　　与化疗相比, 乳癌内分泌治疗的特点是疗效肯定，不良反应轻，接受治疗患者生活质量好，不需要采用止吐、升白细胞等药物，治疗费用相对低，有利于治疗获益患者的长期用药，在辅助治疗也有更明显的优势。
　　三苯氧胺是最常用的乳癌内分泌治疗的药物，关于三苯氧胺在乳癌辅助治疗中应用的基本共识[1]有：1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况，ER阳性的效果最好；2.三苯氧胺合适的服药时间为5年；3.三苯氧胺的疗效与年龄关系不大；4.服用三苯氧胺能降低对侧乳腺癌的发生，但明显增加子宫内膜癌的风险；5.ER阳性患者化疗后加用三苯氧胺比单用化疗及单用三苯氧胺效果好。2002年5月ASCO会议比较了CAF→T与CAFT→T两组8年的无病生存率（DFS），证明化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。
　　二十世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)、依西美坦(Aromasin)的问世，对三苯氧胺在乳癌内分泌治疗各阶段的地位提出了挑战。第三代芳香化酶抑制剂来曲唑在二线治疗中，比甲地孕酮更有效，而在长期服药比较中，芳香化酶抑制剂比甲地孕酮体重增加少。阿那曲唑2年生存率比甲地孕酮更高；依西美坦对于既往三苯氧胺、甲地孕酮和其他芳香化酶抑制剂治疗失败的复发转移乳癌的也有一定的疗效。以上临床试验证明，第三代芳香化酶抑制剂比氨基导眠能、甲地孕酮缓解率和临床获益率更高，缓解期、疾病进展时间（TTP）和总生存更长，安全性更高。
　　在复发转移乳癌的一线内分泌治疗的国际多中心P025试验[2]，比较来曲唑和三苯氧胺的疗效，907例绝经后、受体阳性或不明患者入组，来曲唑在有效率、临床获益率和TTP方面均优于三苯氧胺，随后的生存分析也显示了来曲唑在延长晚期病人生存方面比三苯氧胺有更大的优势。在比较来曲唑和三苯氧胺作为新辅助内分泌治疗的024试验[3]，选择受体阳性或不明的乳癌患者，随机服用来曲唑或三苯氧胺治疗，4个月后行手术切除，结果显示: 来曲唑的有效率为55%，明显优于三苯氧胺36% 的有效率（P < 0.001），新辅助内分泌治疗后局部晚期乳癌病人保乳术的比例，也由三苯氧胺的35% 提高到45%, 差异有显著意义（P=0.022）。
　　大样本的国际多中心临床试验的结果表明，新一代的芳香化酶抑制剂在一线治疗中明显优于三苯氧胺，因此，FDA批准来曲唑用于绝经后、ER阳性复发转移乳癌患者的一线治疗。
　　既然新一代的芳香化酶抑制剂, 在复发转移乳癌治疗中已经取代三苯氧胺成为首选的内分泌治疗药物, 那么是否可以用于乳癌术后预防复发转移的辅助治疗。因为尽管三苯氧胺在辅助治疗中取得显著的成效, 但仍有治疗失败者，而其它的选择性雌激素受体阻断剂（托洛米芬、屈洛西芬）在辅助治疗中不能取代三苯氧胺。已经证明芳香化酶抑制剂，对三苯氧胺失败的患者有效；一线治疗中优于三苯氧胺；耐受性较三苯氧胺更好；有可能克服三苯氧胺耐药。
　　ATAC试验就是比较单用阿那曲唑、单用三苯氧胺、二药合用三种方案在乳癌术后辅助治疗中的效果。1996年7月~2000年3月，21个国家的381个中心共入组9366例绝经后、受体阳性或不明患者。2001年San Antonio乳癌会议上报道了33个月的随访结果，显示了阿那曲唑较三苯氧胺在预防乳癌复发转移中有明显优势（P=0.0129），同时对侧乳癌的发生率也明显降低（P=0.0068）；而在不良反应方面，潮热、体重增加、阴道流血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、血栓性疾病方面，阿那曲唑均比三苯氧胺低。在骨折及其他骨、肌肉不良反应方面阿那曲唑略高于三苯氧胺[4]。
　　从ATAC试验我们可以看到，在乳癌术后辅助治疗中, 芳香化酶抑制剂比三苯氧胺, 效果及长期用药安全性等方面有更大的优势；但ATAC长期随访结果有待进一步观察，且ATAC试验并未涉及三苯氧胺与芳香化酶抑制剂序贯用药的问题, 以及最佳的用药时限。
　　第三代芳香化酶抑制剂已经在乳癌治疗各个阶段, 显示了比三苯氧胺有更高疗效的优势，那么来曲唑、阿那曲唑、依西美坦三者谁更有优势？回顾芳香化酶抑制剂与甲地孕酮在二线治疗对比试验的结果，我们可以看出，在来曲唑2.5mg、阿那曲唑1mg、依西美坦25mg分别与甲地孕酮 160mg的比较中，来曲唑的客观缓解率明显优于甲地孕酮（23.6%/16.4%，P<0.01），而阿那曲唑和依西美坦与甲地孕酮的缓解率相当；来曲唑和依西美坦治疗后的疾病进展时间明显长于甲地孕酮[5] [6] [7]。
　　在与三苯氧胺比较的一线解救治疗中，来曲唑在有效率、临床获益率、TTP、治疗失败时间（TTF）及1年、2年生存等方面均显示优于三苯氧胺，而阿那曲唑在临床获益率和TTP方面显示优于三苯氧胺，依西美坦与三苯氧胺的比较试验目前正在进行[8][9]。
　　Carston Rose在2002年ASCO会议上报告，比较来曲唑与阿那曲唑治疗三苯氧胺失败的绝经后妇女乳癌的疗效，共713例患者入组，来曲唑的有效率、临床获益率均高于阿那曲唑，但TTP、TTF和总生存并无差异[10]。而在甾体类与非甾类芳香化酶抑制剂之间，由于其不同的作用机制，目前不少学者认为在一类药物治疗无效后可以交替使用另一类药物。
　　在分析我国乳癌内分泌药物市场份额与西方及亚洲其他国家、地区差别时，我们认为医患者双方对内分泌治疗信心不足是一个主要原因[11] 。但需要指出的是，客观上讲，我国妇女乳癌发病年龄比西方妇女轻[12]，因而绝经前比例较高, 也是影响内分泌治疗临床推广应用的原因之一。
　　芳香化酶抑制剂已在绝经后乳癌的治疗中取得了肯定疗效，从作用机制上看, 芳香化酶抑制剂阻断绝经后妇女卵巢以外的雄激素转化而来的雌激素。而卵巢去势术可以治疗绝经前患者,方法可以是卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢去势术。卵巢切除术是多年来针对绝经前雌激素受体阳性患者的主要治疗手段，无论治疗复发转移乳癌，还是在早期乳癌的辅助治疗中均疗效肯定，但毕竟很多晚期病人不能接受卵巢切除术，即使能够接受治疗，其有效率也仅为30%左右。
　　而诺雷德（Zoladex）等LHRH类似物（LHRHa）作为药物性卵巢去势术的问世,为绝经前妇女内分泌治疗带来了新的机会。临床研究表明，药物性卵巢去势药物诺雷德在有效率、中位缓解期、中位生存期方面与卵巢切除术相当。但显而易见，Zoladex由于不需要接受手术，仅每月一次皮下注射，更易于为患者所接受，在化疗无效、一般情况差的病人也可使用。
　　LHRHa+三苯氧胺比单用LHRHa的效果更好，所以我们于2001年10月在国内最早提出LHRHa + 芳香化酶抑制剂这样一个适合绝经前妇女的内分泌治疗方案。此方案对于我国乳癌内分泌治疗领域的影响和意义在于我国乳癌绝经前较多，有更多患者需要此方案。因为在复发转移乳癌的治疗中业已证明: LHRHa = 卵巢切除术, LHRHa + 三苯氧胺 ＞ LHRHa, 芳香化酶抑制剂 ＞ 三苯氧胺。在辅助治疗领域也已经证明，LHRHa疗效与CMF化疗在绝经前乳癌的疗效相当， 在化疗后加用Zoladex对绝经前激素受体阳性患者效果更佳。而我们在1986年就开始的前瞻性临床研究经验也证明，对于绝经前受体阳性患者，双侧卵巢切除术后加三苯氧胺的效果优于CMF为主的化疗[13]。所以, 即使国际上尚无类似方案的大组文献报道，我们也有理由相信，LHRHa +芳香化酶抑制剂这一乳癌内分泌治疗的新思路,会在推动乳癌内分泌治疗上起很大作用。
　　展望未来, 乳癌内分泌治疗今后的发展方向：
　　① 更多新的内分泌药物问世；
　　② 新一代芳香化酶抑制剂从晚期解救治疗→新辅助治疗→辅助治疗→预防治疗；
　　③ 新的联合方案; 如内分泌药物之间联合（LHRHa+ 芳香化酶抑制剂）；内分泌药物与化疗序贯联合（CAF→三苯氧胺＞CAF+三苯氧胺）；内分泌药物与分子靶向药物Herceptin的联合治疗。
　　在乳癌治疗的系统工程中, 乳癌局部治疗与全身治疗的有机结合，化疗、内分泌治疗、
　　生物治疗之间的科学综合的应用, 会给众多的乳癌患者带来更多的治愈希望。

　
参 考 文 献
1． 江泽飞，宋三泰．乳癌术后辅助治疗最新指导原则．肿瘤研究与临床，2001；13（5）：29322
2． 025
3． 024
4． Trialist's Group TA，Br.J.Cancer，2001,B5:317
5． Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. J Clin Oncol,2000, 18(7): 1399
6． Buzdar A, Jonat W, Howell A, et al. Cancer,1998,83(6):1142
7． Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. J Clin Oncol,1998, 16(2): 453
8． Nabholtz J, Buzdar A, Pollak M, et al. J Clin Oncol,2000,18(22):3758
9． Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. J Clin Oncol,2001,19(10):2596
10． （Head to head）
11． 宋三泰，江泽飞．乳癌内分泌治疗的现状及应用策略．中华肿瘤杂志，1999；21（５）：312
12． 宋三泰，江泽飞．我国乳癌防治现状与策略．见：中国科学院．科学发展报告．北京：科学出版社，2002：64
13．江泽飞，宋三泰，刘晓晴等．369例ER阳性乳癌辅助内分泌治疗的前瞻性临床研究．中华肿瘤杂志，2001；23（5）：420